ВВЕДЕНИЕ
Регуляция становления различных функций в развивающемся организме осуществляется единой сложной суперсистемой, включающей нейроэндокринную и иммунную системы. Воздействия стрессорных факторов, таких как неправильный образ жизни и питание матери во время беременности и кормления ребенка, прием лекарств и наркотиков, травмы, бактериальное или вирусное инфицирование могут изменять формирование, а в дальнейшем и функционирование этих систем (рис. 1).
Рис. 1. Адаптационная пластичность физиологических систем в норме и при патологических состояниях.
Благодаря их пластичности, развивающийся организм адаптируется к измененным условиям и выживает. Однако неблагоприятные воздействия нарушают эпигенетические механизмы регуляции специфических генов, что приводит к изменению у плода фенотипа [1]. Фенотипические изменения вызывают стабильные и долговременные изменения генной транскрипции. В результате изменяются процессы, контролирующие структуру и функции физиологических систем, что может служить основой возникновения у потомства различных патологических состояний [2-4].
Существенным фактором риска для развивающегося организма являются вирусная или бактериальная инфекции матери, вызывающие воспаление. Развитие воспалительных процессов сопровождается усилением синтеза эйкозаноидов, адгезивных молекул, про- и противовоспалительных цитокинов, образованием оксидантов, индуцирующих патофизиологическую реакцию организма плода. Бактериальные инфекции, особенно бессимптомно протекающие во время беременности, могут привести к серьезным осложнениям, включая нарушения органогенеза и преждевременные роды [5, 6].
Наиболее чувствительным к продуктам воспаления является мозг, нарушения развития которого увеличивают риск возникновения у потомства
шизофрении, аутизма, нейродегениративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и Альцгеймера [3, 7, 8]. Драматические изменения, происходящие в мозге плода под действием стресса, приводят к нарушениям развития не только нервной, но и эндокринной, в том числе гипоталамо-гипофизарно-гонадной, систем. В дальнейшем, у половозрелого потомства, как мужчин, так и женщин, наблюдают нарушения функций гонад [2, 9]. В связи с этим, проводимая в половозрелом возрасте терапия зачастую не позволяет устранить выявленные нарушения.
Процессы становления физиологических систем характеризуются функциональной лабильностью и чувствительностью ко многим регуляторным факторам. Это открывает возможности для коррекции нарушений, вызванных стрессогенными стимулами, уже в раннем онтогенезе. К настоящему времени накапливаются данные о создании принципиально новых противовоспалительных биологических препаратов [10]. Для своевременного предупреждения нарушений у плода и сохранения здоровья у человека необходимо выявлять конкретные сигнальные молекулы и механизмы их действия в экспериментальных моделях.
В обзорной статье представлен анализ собственных и литературных данных о негативном влиянии различных стрессорных факторов, возможных механизмах их действия на развитие и функционирование нейроэндокринной системы и репродуктивной оси, а также о подходах к коррекции нарушений в этих системах у потомства в раннем онтогенезе.
ПЕРИНАТАЛЬНЫЙ СТРЕСС В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА
Сильным стимулом, изменяющим структуру и функции мозга плода, является перинатальный стресс. Воздействия на плод или новорожденного таких стрессорных факторов, как сильный звук, раннее отлучение от груди, жестокое обращение матери с ребенком, ноцицептивные (болевые) и травмирующие воздействия нарушают развитие мозга. При этом наблюдается уменьшение массы мозга, изменяется индукция ядерных транскрипционных факторов (c-fos, АР-1). Впоследствии у потомства развиваются агрессия, тревожность, депрессия и другие психоневрологические расстройства [3]. Хронический пренатальный стресс вызывает гипер - или гипоактивность мозга. Гиперфункция амигдалы приводит к развитию фобий (страха) у молодого потомства, а подавлениеактивности гиппокампа – к нарушению познавательной способности [11]. В зависимости от характера воздействия стрессорных факторов нарушения механизмов регуляции развития нейроэндокринной системы могут быть кратковременными или длительно текущими.
В ответ на перинатальный стресс, в первую очередь, активируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, где ведущая роль принадлежит глюкокортикоидам (кортизол у человека и кортикостерон у грызунов). Подавляя синтез или секрецию клетками гипоталамуса и гипофиза гормонов стресса, глюкокортикоиды ограничивают стресс-ответ. В то же время индуцированное стрессом повышение их содержания у плода может вызывать изменения функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у взрослого потомства [11, 12]. При этом в гипофизе и коре надпочечников происходят патологические изменения. В гипофизе увеличивается синтез адренокортикотропного гормона, стимулирующего синтез надпочечниками кортикостероидов, что приводит к развитию у потомства гиперкортизолизма и специфического ожирения.
Существенное влияние на развитие мозга оказывает пищевое воздействие, известное, как метаболическое программирование [13]. Неправильное питание во время беременности или кормления ребенка может вызывать у него расстройства аутистического спектра (РАС), представляющие комплекс нарушений преимущественно в развитии нервной системы. Критическим периодом для развития аутизма считают первые 5–6 месяцев после рождения, а в 2–5-летнем возрасте у них выявляют генерализованное увеличение коры головного мозга с непропорциональным увеличением белого вещества височной доли [14]. Чрезмерное увеличение площади поверхности коры при аутизме может приводить к увеличению всего мозга и влиять на развитие патогенных механизмов, характерных для этого заболевания. Число детей с РАС увеличивается с каждым годом. Предполагается, что это связано с изменением пищевого рациона, приемом лекарственных средств и различных биологических добавок, а также с вирусными и бактериальными инфекциями в раннем развитии плода. Активный прием поливитаминов или витаминов группы В (Б) на последних сроках беременности может вызывать нарушения процессов инактивации моноаминов, в результате чего они накапливаются в организме плода, создавая фактор риска для развития РАС [15]. В крови аутичных детей выявляют повышенное содержание серотонина, дофамина и норадреналина,
с преимущественным содержанием серотонина. Вирусное или бактериальное инфицирование матери в период беременности увеличивает риск развития РАС в 2 раза. Согласно клиническим и экспериментальным данным, тяжесть РАС и нарушения поведенческих реакций после рождения могут быть связаны с различиями профиля цитокинов в раннем развитии [3].
Наряду с РАС, многие психоневрологические заболевания, возникающие после рождения ребенка, связывают с нейровоспалением в эмбриональный период развития [3, 7]. В наибольшей степени при нейровоспалении поражается белое вещество мозга плода, что часто приводит к развитию церебрального паралича у новорожденных. Ключевым маркером нейровоспаления является цитокин интерлейкин (ИЛ) 6 [16].
К настоящему времени появляется все больше доказательств, подтверждающих, что нейровоспаление вносит значимый вклад в патогенез болезни Паркинсона [17]. В экспериментальных моделях на грызунах показано, что локальное нейровоспаление, вызванное у матери эндотоксином липополисахаридом (ЛПС) грамотрицательных бактерий на ранних сроках беременности, приводит к гибели у потомства нейронов черной субстанции, синтезирующих дофамин. Снижение численности нейронов сопровождается повышенным содержанием в мозге плодов таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-6 и фактор некроза опухоли (ФНОα) [18]. Подобные патологические изменения в черной субстанции наблюдают у человека при развитии болезни Паркинсона. В половозрелом возрасте у потомства, особенно у самцов, снижается синтез дофамина и серотонина как в черной субстанции, так и в вентральной области мозга [19]. Подавление активности дофаминэргической системы приводит также к повышению риска развития некоторых форм зависимости, дистимии (подавленности), депрессии [3, 7].
Вирусная активация дофаминэргической системы на ранних сроках беременности может усиливать секрецию дофамина и развитие характерных признаков шизофрении у взрослого потомства. В мозге плодов выявляют повышенное содержание ФНОα. Свои эффекты при нейровоспалении цитокины могут реализовывать как непосредственным влиянием на структуры мозга через специфические рецепторы, так и опосредованно, путем секреции других медиаторов.
Увеличение численности людей с нейрональными расстройствами способствует росту интереса исследователей к поиску биомаркеров, позволяющих выявить лиц, подверженных риску возникновения этих заболеваний, и привести в дальнейшем к их целенаправленному лечению. По мере того, как появляется все больше доказательств, подтверждающих ключевую роль нейровоспаления в патогенезе психоневрологических заболеваний, обнаруживаются новые молекулярные мишени, которые потенциально могут предотвратить, или отсрочить их развитие. К настоящему времени не существует устойчивых биологических маркеров для их диагностики. Биологическая основа многих этих заболеваний до конца неясна. Существует мнение, что она включает в себя сложное взаимодействие между генетической восприимчивостью и воздействиями окружающей среды.
СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ В РАННЕМ РАЗВИТИИ НАРУШАЕТ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ФУНКЦИИ У ПОЛОВОЗРЕЛОГО ПОТОМСТВА
Регуляция развития и функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, или оси млекопитающих осуществляется в тесном взаимодействии с иммунной системой в разные периоды онтогенеза [4]. Взаимодействия этих систем, начиная с эмбриогенеза, приводят к развитию половых признаков и становлению половозрелости. Репродуктивное здоровье потомства зависит от того, как закладываются и развиваются эти взаимодействия в раннем онтогенезе. Генетические, физиологические, социальные и экологические факторы способствуют развитию бесплодия, особенно при их воздействии в критические, т.е. наиболее чувствительные, периоды формирования репродуктивной оси. В экспериментах на грызунах нами было показано, что активация иммунной системы матери бактериальным эндотоксином ЛПС на ранних сроках беременности стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов как у матери, так и плодов [20]. Увеличение содержания цитокинов выше физиологической нормы вызывает у потомства дисбаланс гормонов всей репродуктивной оси в разные периоды онтогенеза. В препубертатный период у самок увеличивается синтез мужского гормона тестостерона, а у самцов - женского гормона эстрадиола [2, 9]. В совокупности это приводит к нарушениям развития структуры и функций гонад, репродуктивного поведения и сниженной репродуктивной способности, как самцов, так и самок. В половозрелом возрасте у самцов подавлен синтез тестостерона, а у самок эстрадиола. При этом у самцов в семенных канальцах выявляют большое число симпластных сперматид на разных стадиях деградации и снижение числа клеток Сертоли, участвующих в сперматогенезе [21]. У самок наблюдается снижение числа фолликулов и увеличение их атрезии, когда фолликул прекращает свое развитие [9]. Кроме того, в гипоталамусе половозрелого потомства наблюдается подавление синтеза ключевого гормона репродуктивной оси - гонадотропин-рилизинг гормона, а в аденогипофизе - гонадотропинов, определяющих у них репродуктивные циклы [22].
Одной из причин мужского бесплодия являются также хронические инфекционные процессы, протекающие в половозрелом возрасте. Бактериальное или вирусное инфицирование урогенитального тракта индуцирует воспаление в семенниках и влияет на подвижность и количество сперматозоидов [23]. Низкое количество сперматозоидов обнаруживают у 15–20% молодых мужчин.
Таким образом, иммунологический стресс, индуцированный воспалением, оказывает негативное влияние на половое созревание и репродуктивную способность самцов и самок. Последствия этих влияний могут развиваться в течение всего постнатального периода. Рост семейных пар, страдающих бесплодием, становится серьезной проблемой для мужчин и женщин и составляет по всему миру около 15%. К настоящему времени накапливаются данные о возможности предотвратить или исправить кратковременные и долгосрочные последствия внутриутробного воспаления в критические периоды онтогенеза.
ПОДХОДЫ К КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ РАЗВИТИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ И РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМ, ВЫЗВАННЫХ ВОСПАЛЕНИЕМ В РАННЕМ ОНТОГЕНЕЗЕ
При иммунологическом стрессе, вызванном воспалением, дефицит или избыток различных микроэлементов и витаминов в рационе матери, может усугублять его негативные последствия, приводящие к нарушениям развития мозга плода [15]. Эффективными нейропротекторами являются сульфат магния и цинка. Сульфат магния используют в терапии привычного невынашивания беременности, а также для снижения риска детского церебрального паралича. При локальном нейровоспалении магний и цинк подавляют образование свободных радикалов и синтез провоспалительных цитокинов в мозге плодов, предотвращая его повреждение [24]. Однако мнения по их использованию в качестве нейропротекторов при беременности противоречивы, поскольку данных подобного рода пока недостаточно.
Потенциальными нейропротекторами являются полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3) и витамин D. Их дефицит в рационе беременных самок грызунов приводит к усилению воспалительных процессов [25, 26]. Дефицит витамина D в первом триместре беременности коррелирует с воспалительным процессом в плаценте и риском недонашивания, дефицита массы тела и неврологических нарушений у ребёнка [27]. Обогащение рациона грызунов витамином D снижает частоту развития дефектов нервной трубки, вызванных воспалением на ранних сроках беременности. Предполагается, что витамин D может подавлять развитие воспалительных процессов и включаться в регуляцию транспорта фолиевой кислоты, который нарушается при воспалении [28].
Антиоксидантными и противовоспалительными свойствами обладают также мелатонин, основная функция которого связана с регуляцией циркадных ритмов, аскорбиновая кислота (витамин С) и природные флавоноиды. После совместного введения индуктора воспаления ЛПС и аскорбиновой кислоты грызунам наблюдается снижение эмбриональной смертности, нарушений роста и развития потомства [29]. Флавоноиды такие, как лютеолин и его структурный аналог диосмин, содержащиеся в пищевых продуктах, обладают антибактериальным действием [30]. В качестве лекарственных средств применяются флавоноиды рутин и кверцетин, называемые P-витаминами. Мелатонин назначают в качестве нейропротектора при беременности, осложненной воспалением [31].
Предпринимаются попытки нейтрализовать повышенное содержание провоспалительных цитокинов внутривенным введением иммуноглобулина класса G (Ig G) человека [32]. Поликлональные IgG человека получают из плазмы большого количества здоровых доноров. Они достаточно безопасны и активно применяются в качестве иммуномодулирующих и противовоспалительных препаратов в акушерской практике при привычном невынашивании беременности [33]. IgG рекомендован также новорожденным с низкой массой тела для предотвращения развития инфекционных процессов.
В экспериментальных моделях на грызунах нами было показано, что IgG корригирует структурные и функциональные нарушения во всех звеньях репродуктивной оси [21, 22].
Механизмы противовоспалительного действия IgG до конца не раскрыты.
Предполагается, что константная часть молекулы Ig – Fc-фрагмент связывается с Fc-рецепторами на макрофагах, снижает их чувствительность к активации ЛПС через Toll-подобный рецептор и, следовательно, снижает экспрессию провоспалительных цитокинов. IgG могут также стимулировать дифференцировку противовоспалительных макрофагов [32].
В последние годы созданы принципиально новые противовоспалительные «генно-инженерные биологические препараты», применение которых позволило существенно повысить эффективность фармакотерапии. К ним относят моноклональные антитела к определенным детерминантам клеток иммунной системы или провоспалительным цитокинам и гибридные белковые молекулы, подавляющие активность цитокинов. Одним из таких препаратов является тоцилизумаб (ТЦЗ), созданный на основе рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител к рецептору ИЛ-6 [10]. В настоящее время ТЦЗ применяется в терапии тяжёлой формы коронавирусной инфекции Covid-19 с цитокиновым штормом, связанным с недостаточным синтезом интерферона и выбросом провоспалительных цитокинов. ТЦЗ снижает смертность у пациентов с пневмонией и цитокиновым штормом [34]. В проводимых исследованиях не обнаружено значительных нарушений после его воздействия на плод. Согласно нашим данным, пренатальная блокада ИЛ-6-рецептора ТЦЗ вызывает снижение негативного влияния воспалительных процессов на развитие репродуктивной оси и половое созревание потомства у грызунов [22]. Однако использование этого препарата при беременности требует особой осторожности. Необходимым этапом является его апробирование на экспериментальных животных и дальнейшее наблюдение за рожденным потомством.
Для сохранения репродуктивного здоровья у мужчин и женщин мы акцентируем внимание на возможности коррекции последствий воздействия инфекционных факторов матери на ранних сроках беременности (первый триместр у человека). В пренатальном периоде необходимо нейтрализовать повышенное содержание провоспалительных цитокинов введением матери IgG либо антител к рецепторам этих цитокинов сразу после инфицирования. В неонатальном и раннем инфантильном периодах контролировать уровень половых гормонов в крови детей (рис. 2). Важно также налаживать информационный контроль педиатров об инфицировании матери в первом триместре беременности.
Рис. 2. Коррекция нарушений развития и функционирования репродуктивной системы, вызванных воспалением на ранних сроках беременности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ литературных и собственных данных показал, что воздействия различных стрессорных стимулов в критические периоды развития нейроэндокринной системы и репродуктивной оси могут нарушать молекулярные механизмы регуляции развития и вызывать длительно текущие или необратимые изменения их функций. Появляется все больше доказательств, подтверждающих значимую роль нейровоспаления в патогенезе многих психоневрологических заболеваний. Для сохранения здоровья у потомства в последние годы внимание исследователей акцентируется на возможности коррекции нарушений развития плода уже в раннем онтогенезе.
